Гетеротопическая (внескелентая) оссификация: мышц, сухожилий, связок

Гетеротопическая оссификация относится к нарушениям, которые при гистологическом и рентгенологическом исследовании характеризуются развитием кости (остеоиндукция) в мягких тканях которые в норме не имеют остеогенных свойств. Внескелетную оссификацию нельзя относить к физиологической и представляет собой патологический процесс.

Морфология гетеротопических оссификатов

Гетеротопическое костеобразование привлекает внимание исследователей и клиницистов. Формирование в тканях очага обызвествления является основным условием для возникновения гетеротопической кости. Возле такого очага образуется грануляционная ткань, включающая остеокласты, остеобласты и фибробласты. В мезенхиме присутствуют клетки, способные к костно-хрящевому образованию. Разнообразные виды гетеротопических оссификатов описаны с учетом той материнской ткани, в которой образуется новая костная ткань: оссификация связки, сухожилия, мышцы или суставной капсулы.

Прослежено, что именно в участках гемотомы развиваются обширные оссификаты. Наблюдается, что в внекостных оссификатах в зависимости от периода развития выявляют незрелую волокнистую кость, пластинчатую кость, которая имеет характерную остеонную структуру, хондроид.

Наиболее ранние (на 20-й день после травмы) описаны гистологические наблюдения структуры формирующихся оссификатов. В оссификате выявлялась грануляционная ткань, перемежающаяся с остеоидом и молодыми костными трабекулами. Обызвествления костной ткани не отмечено. В результате можно предполагать, что костеобразование может рассматриваться как следствие активизации остеогенных потенций клеток грануляционной ткани.

Нередко можно обнаружить очаги хондроида в более поздние сроки (2-3 мес.) среди зрелых костных трабекул. Отсутствие между ними четких границ указывает о подобных механизмах метаплазии. Наряду с участками остеогенеза, обнаруживаются деструктивные костные трабекулы. Имеют место их атрофия и лизис, остеокластическая резорбция. По поверхности оссификата могут формироваться капсула или очаги склероза, тогда как внутри оссификат представлен губчатой костной тканью. Обычно в длительно существующих оссификатах межтрабекулярные пространства выполнены в основном жировой или ретикулофиброзной тканью, содержащей единичные кровеносные сосуды и клетки.

Экспериментальные исследования на животных по моделированию формирования посттравматических оссификатов, углубленный морфологический анализ материала позволили выделить шесть стадий их развития:

1. Стадия катаболизма поврежденных тканей.
2. Стадия накопления пула клеток за счет пролиферации соединительнотканных клеток, а также заноса плюрипотентных клеток стволовых пространств формирование соединительной ткани.
3. Стадия образования остеоида.
4. Стадия минерализации остеоида и образование губчатой костной ткани.
5. Стадия перестройки и созревания новообразованной кости.
6. Стадия относительной стабильности (зрелости) оссификата.

Рентгенологическая диагностика

С помощью рентгенологического метода исследования дают возможность определить локализацию, величину, форму, структуру, зрелость и взаимоотношения очагов внескелетного гетеротопического образования с прилежащими тканями.

• Травматические повреждения, сопровождающиеся формированием выраженной гематомы, признаки оссификации появляются приблизительно на 25-30 день. На рентгенограмме визуализируется едва заметная облачковидная тень оссификата в виде одиночного островка или нескольких неотчетливо очерченных бесструктурных, бесформенных пятен. С течением времени тень становится более плотной, островки, сливаясь, формируют бесструктурные, но очерченные контуры оссификата.
• Через 1.5-2 месяца после травмы оссификат имеет структурный рисунок костной ткани. Участки обызвествления обусловлены тем, что костная ткань в них развивается медленно, постепенно, в течение нескольких месяцев, а то и лет.
• Течение и интенсивность процессов перестройки оссификата зависят от величины оссификата, его участия в передаче силовых напряжений и нагрузок при функции конечности, его взаимоотношений с близлежащей костью.
• Характерным для всех видов травматических оссификатов является формирование на их поверхности склеротической зоны-тонкого слоя более плотной кости. Формирование этой зоны указывает на то что оссификат «созрел».
• «Созревание» оссификата обычно заканчивается не раньше 3-6 месяцев после травмы. Рентгенологически склеротические зоны утолщаются по поверхности, проявляется четкая костная структура. Нередко можно наблюдать сращение оссификата с костью. Вблизи основного участка гетеротопического остеогенеза могут наблюдаться добавочные островки, рентгенологически аналогичные структуре основного участка оссификации.

Подводя итог можно сказать, что травматический оссификат приобретает постепенно все основные признаки скелетной кости. По поверхности оссификата формируется кортикальный слой, в центре оссификата — губчатая костная ткань.

Оссифицирующаяся гематома

Особенностью оссифицирующейся гематомы является ее форма, она может быть круглая или овальная, относительно равномерное окостенение. Может быть частичное окостенение, не обязательно гематома оссифицируется полностью.

Оссификация мышц

Размеры и форма оссификации мышц бывают различные, как правило окостенение в мышце имеет неправильную ветвистую форму, иногда состоит из нескольких частей, соединяющихся тонкими перемычками. Оссификаты, возникающие в мышцах после массивного ушиба, на рентгенограммах обычно имеют вид перистых напластований на кость. Они напоминают кружевную ткань из-за многочисленных просветлений в их толще. Именно такие формы оссификатов можно ошибочно принять за остеосаркому.

Оссификация сухожилий, связок и суставной капсулы

В сухожилиях оссификаты в основном располагаются в зоне сосредоточенного действия сил мышечного натяжения. Формирующиеся костные трабекулы располагаются по направлению действия сил мышечного натяжения.

Характерно, с помощью рентгенологического исследования можно определить, окостенение тканей суставной капсулы, которое наблюдается при застарелых вывихах крупных суставов. Оссификации подвергается та часть капсулы и перикапсулярных тканей, которая испытывает давление вывихнутого суставного конца кости. Рентгенологически визуализируется узкая тень, охватывающая в виде дуги вывихнутый суставной конец.

Наиболее трудны в диагностике гетеротопические оссификаты, развитие которых происходит через стадию предварительного обызвествления. Они не отличаются определенной стадийностью и характерными рентгенологическими особенностями.

Факторы риска

На сегодняшний день в мире не существует единой теории, объясняющей причину возникновения гетеротопических оссификатов. Еще в 1959 году К.Д. Логачев отмечал, что гетеротопическое окостенение мягких тканей может возникать при различных органических повреждениях нервной системы:

• травмах спинного мозга,
• сирингомиелии,
• энцефалитах,
• миелитах и миеломах,
• повреждениях и заболеваниях периферических нервов и др.

Эти наблюдения послужили основой предположения, что в генезе посттравматических окостенений мягких тканей, ведущую роль может играть одно из нарушений нервной системы. Так, случаи миелопатии сопровождались оссификацией желтой связки, также образование оссификатов наблюдалось при травмах головного мозга.

Когда гетеротопическая оссификация возникает спонтанно, в таких случаях ее относят к идиопатической.

Возможные механизмы развития внескелетного остеогенеза

Главным механизмом развития внескелетного остеогенеза есть остеоиндукция. Модуляция экспрессии генов неспецифических соединительнотканных клеток-предшественников и их направленная дифференциация в остеопрогениторные называется — остеоиндукцией. В качестве фактора, индуцирующего остеогенез, выступают костные морфогенетические белки КМБ, а именно КМБ-2, КМБ-3, КМБ-4, КМБ-6. Они содействуют дифференцировке мезенхимальных клеток в остеобласты и стимулируют пролиферацию клеток.

Что играет важную роль?

Важную роль играет рекомбинантный костный морфогенетический белок-2 ( rh КМБ-2). Доказано, что через 21 день после инъекции в неостеогенные ткани (в мышцу, возле мышцы, подкожно и в жировую ткань) этого белка в низкой концентрации (5 мкг) крысам линии Вистар наблюдалось формирование во всех областях гетеротопических оссификатов. Этот факт был подтвержден рентгенологическими, гистологическими и биохимическими методами исследований.

Также было установлено, что в сформированных гетеротопических оссификатах, активность щелочной фосфатазы и содержание кальция были значительно выше, чем у животных контрольной группы.

В экспериментах на мышах доказано, что костный морфогенетический белок-4 (КМБ-4) в условиях in vivo и in situ может индуцировать в скелетной мышце эктопическое формирование кости. Аналогичные качества зафиксированы и для костного морфогенетического белка 3 b (КМБ-3 b ).

Исследовали функцию костного морфогенетического белка-2 (ВМР-2) в оссификации связок позвоночника. С этой целью суммарная РНК была выделена из культивированных клеток связок позвоночника у пациента с гетеротопической оссификацией и проведен анализ информационной РНК, ответственной за синтез ВМР-2.

Экзогенный ВМР-2 повышал активность щелочной фосфатазы в клетках связок позвоночного столба у пациентов с гетеротопической оссификацией. Исследователи пришли к выводу, что ген ВМР-2 экспрессируется в клетках связок пациентов с гетеротопической оссификацией, а экзогенный ВМР-2 стимулирует остеогенную дифференцировку сухожильных клеток. Исследователи пришли к выводу, что экспрессия гена ВМР-2 может быть показателем формирования гетеротопического остеогенеза в тканях связок.

Также было установлено, что ВМР-2 может содействовать гетеротопической оссификации в дегенеративно измененных скелетных мышцах.

В гетеротопических оссификатах желтой связки обнаружено присутствие морфогенетического белка хрящевого происхождения (CDMP -1) и экспрессия его гена. Этот белок и информационная РНК, программирующая его биосинтез, были найдены только в веретенообразных клетках и в хондроцитах желтой связки в области оссификации. В клетках неоссифицированных участков они не определялись.

Было установлено, что в гетеротопических оссификатах связок позвоночного столба происходит увеличение простагландин-12-синтетазы, индуцируемой механическими напряжениями. В таких оссификатах увеличивается биосинтез информационной РНК на 240%, концентрация дибутурил-цАМФ и на 200% щелочной фосфатазы как маркера остеогенной дифференцировки, в то время как в клетках, прилежащих к оссификатам, их повышения не наблюдалось. На основе представленных данных можно сделать вывод, что остеогенная дифференцировка клеток связок зависит от системы простагландин-12/цАМФ.

В последние время учеными обнаружен ген hcs 24, идентифицированный к соединительнотканному ростовому фактору (CTGF ). В культуре клеток, полученных из гетеротопических оссификатов передней длинной связки позвоночного столба человека и инкубированных в присутствии рекомбинантного человеческого CTGF / hcs 24, было установлено, что он играет не только важную роль в оссификации передней длинной связки, но и индуцирует остеогенез в других клетках, расположенных вне области оссификата.

Изучение остеогенных свойств клеток

В культуре клеток были изучены остеогенные свойства клеток передней длинной связки позвоночника с областью гетеротопической оссификации и у больных со спондилолизом. Обнаружено, что под действием витамина D , в клетках оссифицированной связки наблюдался биосинтез остеокальцина. У пациентов со спондилолизом клетки эту способность не приобретали. Таким образом, можно прийти к выводу, что в условиях гетеротопической оссификации клетки связок приобретают остеобластический фенотип.

Экспериментальные исследования на мышах, у которых индуцирован дефицит бигликана и фибромодулина — малых богатых лейцином протеогликанов ответственных за регуляцию образование матрикса, продемонстрировали создание гетеротопических оссификатов в сухожилиях.

В последние время в мире представлений о регенеративной медицине необходимо учитывать роль стволовых полипотентных клеток, которые могут дифференцироваться в различных направлениях и заполняют стволовые пространства органов и тканей. В костном мозге находятся полипотентные стромальные клетки, занос которых, в условиях травмы или оперативного вмешательства, может быть условием для формирования гетеротопических оссификатов. Одним из условий образования оссификата есть экспрессия гена остеогенного транскрипционного фактора Runx 2/ Cbfa -1. В культуре тканей были проверены два теоретических предположения:

• первое — могут ли клетки из кости или мышцы и фасций (два клеточных типа) способствовать формированию оссификатов.
• Второе: определить роль стромальных клеток, индуцированных травмой или в результате операции (одна клетка + фактор), в возникновении оссификата. Исследователи докали правомерность существования двух теорий.

Лечение и профилактика гетеротопической оссификации

Хирургическое удаление гетеротопических оссификатов является радикальным методом лечения. В качестве профилактического средства используют нестероидные противовоспалительные препараты (индометацин и др.), бисфосфонаты или локальную радиационную терапию. Была применена профилактическая радиотерапия после артропластики тазобедренного сустава.

В результате пришли к выводу, что одноразовое облучение может быть рекомендовано для пациентов, которым противопоказаны стероидные и нестероидные противовоспалительные препараты.

Прогнозы и перспективы

Если в клиническом плане наиболее важно создание методов профилактики окостенения, а также предупреждение рецидивов после хирургического удаления очага гетеротопической оссификации, то мы считаем, овладение в эксперименте процессом гетеротопического остеогенеза, то есть создание модели костеобразования в различных тканях, может служить экспериментальной базой для изучения методов управления остеогенезом в аспекте регенеративной медицины.

Постижение механизмов регенерации даст возможность доктору управлять процессом остеогенеза при травматических повреждениях костей или при лечении дефектов кости после резекции опухоли или какого-либо другого патологического процесса.